Neue Entwicklungen rein Ein Behandlung des Zuckerkrankheit Erscheinungsform 2 anhand GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, oder L. Cornelius Bollheimer, Meistersingerstadt

Wafer Behandlung des Typ-2-Diabetes ist Bei den letzten Jahren Beispielsweise durch die Gruppe irgendeiner GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Wafer den Inkretineffekt vertiefen, ergänzt worden. Seitdem Monat des Herbstbeginns 2011 liegt Ein erste je den klinischen Nutzung zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid in verkrachte Existenz neuen Darreichungsform vor, Wafer – zugunsten entsprechend bis anhin zweimal jeden Tag – allein früher wöchentlich hypodermal appliziert werden muss. Rein jener Überblick werden Pharmakologie, Wirkungsgrad Unter anderem Zuverlässigkeit des neuen Präparats dargestellt und mit irgendeiner Alternativsubstanz Liraglutid in Hinblick auf den klinischen Wichtigkeit Bei irgendeiner Diabetestherapie verglichen. Jenseits werde Der Weitblick unter Perish Neigung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Perish steigende Vorherrschen des Diabetes Erscheinungsform 2, einer irgendeiner wichtigsten Wohlstandserkrankungen Ein westlichen Welt, bedeutet die zunehmende Schwierigkeit sowohl anstelle Welche tägliche Realität Alabama nebensächlich anstelle welches Gesundheitssystem: wohnhaft Bei etwa 9% aller Deutschen liegt bereits ein bekannter Zuckerharnruhr Sorte 2 vor; nachträglich ist bei einer Dunkelziffer in einem ähnlichen Prozentbereich Ferner und bei ihrem außerordentlichen Quote A menschen bei ihrem sogenannten Prädiabetes (mit definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz und auch gestörte Nüchtern-Glucosewerte zwischen 100 & 125 mg/dlKlammer zu auszugehen 1.

Perish notwendige rationale Behandlung des Diabetes Erscheinungsform 2 sollte gegenseitig an einer Krankheitsentwicklung ausrichten, um tiefgreifend oder nebenwirkungsarm Akutkomplikationen bekifft managen & Spätschäden zugeknallt verhindern. Durch einer Lebensstilmodifikation Alabama Basistherapie oder den herkömmlichen oralen Antidiabetika Klammer aufMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, ResorptionsverzögerernKlammer zu, aber auch dahinter Impetus verkrachte Existenz Insulin-Therapie gelingt oft keine ausreichende Korrektur Ein diabetischen Stoffwechsellage. Wiederum fähig sein zuletzt Sulfonylharnstoffe Ferner Insulin(-analogaKlammer zu zugeknallt der Gewichtszunahme initiieren & Unterzuckerungen initiieren.

Parece ist und bleibt seitdem Jahrzehnten namhaft, weil irgendeiner sogenannte Inkretineffekt, das bedeutet Wafer stärkere Anregung der betazellulären Insulinsekretion hinten der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen Mittels verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, wohnhaft bei Patienten anhand Harnruhr Erscheinungsform 2 geschmälert sei öffnende runde KlammerAbb. 1). Bei den letzten Jahren sie sind von dort mindestens zwei Therapieoptionen entwickelt worden, Welche selbige positive Wirkung einer körpereigenen Inkretine – & an dieser stelle insbesondere des Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1Klammer zu – unter den Glucosestoffwechsel nachahmen oder aber stärken. In der vorliegenden Zusammenfassung sind nun neue Ergebnisse zur Pharmakologie und klinischen Anwendung Ein Bei Deutschland zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Dabei liegt Welche Pointierung auf Mark seither Monat des Herbstbeginns 2011 rein einer retardierten Formulierung zur wöchentlichen subkutanen Spritze erhältlichen Exenatid (Bydureon ® Klammer zu oder diesem einmal tagtäglich bekifft injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza ® Klammer zu. Ihr Kurzschluss Vorausschau unter neue GLP-1-Agonisten in Ein klinischen Untersuchung wird wiewohl da sein. Das ältere, nichtretardierte Exenatid Klammer aufByetta ® ) ist daraufhin nur von kurzer Dauer als Ausgangspunkt oder Vergleichssubstanz einer brandneuen langwirkenden Anfertigung besprochen; ne genauere Vorstellung findet sich beispielsweise wohnhaft bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt (= stärkere Stimulation einer betazellulären Insulinsekretion nachdem verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen durch verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe) bei hochrappeln Probanden weiters wohnhaft bei Patienten mit Diabetes Typ 2

Wirkungsmechanismus Ein GLP-1-Agonisten

Dasjenige infolge eines Nahrungsreizes aufgebraucht den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileumsschließende runde Klammer sezernierte GLP-1 ist für jedes Wafer Steuerung des Glucosestoffwechsels bei großer Semantik (Abb. 2Klammer zu. GLP-1 stimuliert Perish Frühzeitigkeit Glucose-abhängige Insulinsekretion (Grundlage des InkretineffektsKlammer zu und hemmt die – kontrainsulinär wirkende – Sezernierung durch Glukagon leer den Alphazellen dieser Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen man sagt, sie seien eine Unsicherheit Ein Magenentleerung weiters die Leitstelle Reduktion des Appetitgefühls anhand DM Folgeerscheinung einer Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde auch eine gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-Agonistenschließende runde Klammer beschrieben; Wafer klinische Sinn der Befunde sei aber zudem nebulös.

Abb. 2. Wirkungen irgendeiner wegen eines Nahrungsreizes durch dieser DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Г¶ffnende runde KlammerGlucagon-like-peptide-1Klammer zu weiters GIP Klammer aufGlucose-dependent insulinotropic peptideKlammer zu

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid ist die eine biotechnologisch hergestellte Veränderung bei Exendin-4, dem Protein, welches im Saliva irgendeiner amerikanischen Gila-Echse enthalten ist und bleibt. Sera besitzt die zum Beispiel 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 und aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor Mittels den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden nach subkutaner linkseindeutige Abbildung des unretardierten Präparats öffnende runde KlammerByetta ® ) wurde folgende Spitzenplasmakonzentration erreicht; die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Einer Zerrüttung durch Exenatid erfolgt grundsätzlich renal durch glomeruläre Filtration & Proteolyse 35.

Ausgehend bei weiteren pharmakokinetischen Grunddaten werde unretardiertes Exenatid zweimal Tag für Tag hypodermal rein der Tagesgesamtdosis von 10 erst wenn 20 µg verabreicht. Damit Wafer postprandiale Hyperglykämie abzufedern, Anfang Welche Injektionen jeweils atomar 60-Minuten-Zeitraum vor unserem Frühstück genauer gesagt Nachtmahl öffnende runde Klammerbzw. vor zwei Hauptmahlzeiten, Wafer zumindest 6 Stunden kaputt liegenKlammer zu gegeben 36. Welche häufigen subkutanen Applikationen durch zeitlicher Verbindung anfertigen den Anwendung von Exenatid mühsam. Zur Spielverlängerung ihrer Wirkdauer wurde die der springende Punkt daher vom Fabrikant Bei 0,06-mm-Mikrosphären leer Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, Wafer dahinter irgendeiner injektive Funktion im Unterhautfettgewebe rehydrieren Unter anderem den umfassend formen. Trivial gebundenes Exenatid diffundiert hinein den ersten Stunden hervor, indes Welche restliche der springende Punkt erheblich lahm über so weit wie seihen Wochen freigesetzt werde; Perish Gefüge Ein Mikrokapseln werde währenddessen drauf Kohlenstoffdioxid oder Wasser abgebaut. Mit solcher retardierten Vorbereitung erreicht Exenatid hinein welcher zugelassenen Subkutandosis durch 2 mg ehemals für jedes sieben Tage Klammer aufExenatid once weekly beziehungsweise Ex(owKlammer zu; Bydureon®) nachdem zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; bei kontinuierlicher wöchentlicher Inanspruchnahme wurde nachdem sechs erst wenn filtern Wochen dasjenige Steady State erreicht 3.

Ex(owschließende runde Klammer sei hinein BRD bis anhin alleinig zusammen bei oralen Antidiabetika Klammer aufMetformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon) zulässig 36. Je Wafer nichtretardierte Umgangston (Byetta ® schließende runde Klammer erteilte die europäische Zulassungsbehörde Amplitudenmodulation 19.03.2012 die Zulassung für jedes Perish Kombination mit Basalinsulin bei oder ohne Metformin und/oder Pioglitazon wohnhaft bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, die mit diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht besitzen 41.

Liraglutid

Liraglutid ist und bleibt Der synthetisches Polypeptid Mittels 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch Gunstgewerblerin Aminosäuresubstitution A standpunkt 34 & Querverbindung mit Palmitinsäure wurde das DPP-IV-resistentes Molekül generiert, welches den GLP-1-Rezeptor stimuliert & hierbei entsprechende Wirkungen entfaltet. Welche Fettsäurebindung bewirkt Gunstgewerblerin verzögerte Resorption Unter anderem hohe Proteinbindung in irgendeiner Zirkulation. Die maximale Plasmakonzentration wurde 8 erst wenn 12 Stunden dahinter einer Gabe erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden. Dieser Demontage erfolgt enzymatisch anhand bloü geringer Ausscheidung durch Metaboliten hinein Piese weiters Stuhl 35.

Liraglutid ist und bleibt hinein Bundesrepublik pro die ehemals tägliche subkutane links- und rechtseindeutige Relation rein verkrachte Existenz Dosierung von 1,2 erst wenn 1,8 mg/Tag zwischen Mark Handelsnamen Victoza® in shagle dieser Verknüpfung durch Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen vielmehr bei Metformin Unter anderem dem Thiazolidindion wohnhaft bei scheitern verkrachte Existenz vorherigen Mono- vielmehr Kombinationstherapie dem Recht entsprechend. Seitdem elfter Monat des Jahres 2011 darf beiläufig Insulin detemir öffnende runde KlammerLevemir ® schließende runde Klammer paarweise durch Liraglutid angewendet Ursprung.

Leistungsfähigkeit oder Klarheit bei retardiertem Exenatid Unter anderem Liraglutid

Zur Wirksamkeit & Therapiesicherheit irgendeiner neuen retardierten Qualität durch Exenatid sowie bei Liraglutid liegen umfassende Daten aus Phase-III-Studienprogrammen vor:

• Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – in Mono- und in Kombinationstherapie – in Bezug auf seiner Wirkungsgrad weiters Zuversichtlichkeit bei unretardiertem Exenatid weiters anderen Antidiabetika (Sitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidKlammer zu verglichen. Wafer untersuchten Patientenkollektive waren je Wafer diabetologische Гњbung bei ihrem mittleren BMI Г¶ffnende runde KlammerKaup-Index) bei 32 erst wenn 33 kg/m 2 und einem mittleren HbA_1c-Wert um 8,3% wirklich markant.
• Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – rein Mono- & in Kombinationstherapie – Mittels folgenden Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, SitagliptinschlieГџende runde Klammer genauer gesagt Plazebo verglichen. Das Patientenkollektiv Ein LEAD-Studien entsprach anhand dem mittleren HbA_1c-Wert durch 8,4%, einer Diabetesdauer von 6 erst wenn 8 Jahren weiters einem Body-Mass-Index durch durchschnittlich 32 kg/mВІ wiewohl der typischen Patientenklientel.

Die Gesamtschau unter Einsatz von Welche Studiendesigns welcher größten randomisierten Unter anderem kontrollierten Phase-III-Studien existiert Liste 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien zugedröhnt retardiertem Exenatid (Ex(owKlammer zuschließende runde Klammer Bei Ein Mono- Unter anderem Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* plus drogenberauscht Liraglutid in einer Mono- oder Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**